Méthodes pharmaco thérapeutiques pour prévenir et traiter le COVID-19
Bien que de nombreux médicaments aient montré divers niveaux d'efficacité in vitro concernant le SRAS-Cov-2, en raison de la nouveauté de ce virus, peu de schémas thérapeutiques (avec des médicaments uniques ou en combinaison) ont montré une efficacité significative in vivo, et encore moins d'efficacité contre le COVID -19 dans des contextes cliniques réels.
De plus, pour une véritable efficacité qui englobe plusieurs populations diverses, tous les produits pharmaceutiques :
1) doivent actuellement être largement disponibles,
2) devrait être abordable,
3) devraient avoir des profils thérapeutiques bien établis,
4) devrait avoir des profils qui incluent relativement peu d'effets secondaires mineurs.
Ces pharmacothérapies suggérées répondent à tous les critères énoncés. De plus, ils comprennent des interventions commençant par la prophylaxie et se poursuivant à chaque étape de la progression de la maladie (s'étendant souvent sur plusieurs étapes) comme décrit ci-dessous.
Étape 1 - Risque d'exposition et d'infection
Les coronavirus (CoV) sont des virus à ARN plus brins enveloppés appartenant à la famille des coronavirus de l'ordre des Nidovirales. Le SRAS-CoV-2 a de nombreuses caractéristiques communes avec la famille des coronavirus, il existe donc des mécanismes sous-jacents communs.
La délivrance de particules virales par le coronavirus dans la cellule hôte nécessite la liaison du virus aux récepteurs cellulaires suivie d'une endocytose médiée par la clathrine pour créer un endosome viral. Ce processus est médié par une glycoprotéine de surface virale appelée Spike, un homotrimère de protéines S, se liant à l'enzyme 2 de conversion de l'angiotensine de récepteur de membrane intégrale de type I (ACE2). Ces récepteurs sont exprimés à des niveaux élevés dans les cellules alvéolaires de type I et II dans les poumons, mais se retrouvent également dans le cœur, les reins, les intestins et le reste des voies respiratoires
Étape 1 - Prophylaxie pré-infectieuse
Avec la propagation rapide de la pandémie, une grande partie de la population mondiale est exposée au risque, les segments les plus élevés tels que les travailleurs de la santé de première ligne, les personnes âgées, les personnes et les personnes souffrant d'affections préexistantes et de carences en vitamines étant les plus susceptibles d'être infectés.
Pour protéger efficacement cette population contre l'infection, plusieurs mesures doivent être prises en fonction du niveau de santé actuel et de la sensibilité respective à l'infection.
Optimisation de l'apport en vitamines pour renforcer le système immunitaire :
La vitamine C est bien documentée dans sa capacité à améliorer la réponse immunitaire aux infections. La vitamine C affecte la fonction des phagocytes, la transformation des lymphocytes T et la production d'interféron. En particulier, la vitamine C augmente la résistance des cultures d'organes trachéaux d'embryons de poulet à l'infection causée par le coronavirus.
Il existe plusieurs mécanismes par lesquels l'activité de la vitamine D est essentielle pour la défense immunitaire : la vitamine D agit pour maintenir les jonctions serrées, favoriser l'effet des peptides antimicrobiens. (c'est-à-dire la cathélicidine et les défensines) et modérer la réponse inflammatoire.
Il a été démontré que la carence en vitamine D a un effet exponentiellement négatif sur le taux de comorbidité chez les personnes infectées par le virus (10x pour <20ng / ml). Le risque de carence en vitamine D a été exacerbé par les commandes étendues de « refuge sur place » dans le monde entier.
Inhibition de la fusion de la membrane virale et de l’endocytose :
"Pour montrer un effet que vous devez vraiment traiter tôt, je ne connais aucun médicament qui fonctionne mieux tard dans l'infection." Donner un médicament avant l'exposition est le plus tôt possible. » - Matthew Frieman, virologue de l'école de médecine de l'Université du Maryland.
De nombreux virus, dont le SRAS-CoV, acidifient les endosomes afin de briser la membrane cellulaire, de libérer leur matériel génétique et de commencer la réplication. Il a été démontré que l'augmentation du pH endosome des parois cellulaires à l'aide d'une base faible telle que l'hydroxychloroquine interfère avec la glycosylation du SARS-CoV-2, ce qui limite la capacité des protéines de pointe du SARS-CoV-2 à se connecter à l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2, ou récepteurs ACE2.
L'acide sialique lié aux glycoprotéines et aux ganglionites est également utilisé par de nombreux virus comme récepteur pour l'entrée des cellules. HCQ inhibe la quinone réductase-2 en se liant aux acides sialiques, ce qui aide également à empêcher ses protéines de pointe de pénétrer via ces récepteurs, offrant ainsi une protection supplémentaire contre l'infection.
L'innocuité de l'hydroxychloroquine a été notée par l'OMS, indiquant que des centaines de millions de doses ont été administrées dans le monde au cours des dernières décennies. La prophylaxie nécessite de faibles doses qui annulent efficacement le risque d'effets secondaires indésirables dans presque tous les cas.
Une confirmation supplémentaire de l'efficacité de la prophylaxie HCQ à faible dose a été mise en évidence en Italie. Le SIR a interrogé 1200 rhumatologues dans toute l'Italie pour recueillir des statistiques sur les infections. Sur un public de 65 000 patients chroniques (lupus et polyarthrite rhumatoïde), qui prennent systématiquement Plaquenil / hydroxychloroquine, seulement 20 patients ont été testés positifs pour le virus. Personne n'est mort, personne n'est en soins intensifs, selon les données recueillies jusqu'à présent.
Étape 2 - Incubation et réplication virale
Une fois internalisée, la fusion du virus avec les lysosomes dépend d'un pH endosome et lysosome bas. L'activité des cathepsines B et L est inhibée par un pH endosome élevé. L'entrée virale dans le cytoplasme dépend également d'un pH endosome acide.
Une fois libéré dans le cytosol, le virus utilise une ARN-polymérase dépendante de l'ARN viral (c'est-à-dire la réplicase) pour conduire la réplication virale, créer des virions pour l'exocytose, et ainsi favoriser l'infection des cellules voisines et transmettre aux cellules virales nouvellement reconditionnées à d'autres gens. Une particule virale individuelle appelée virion est capable de produire environ un million de nouveaux virions une fois à l'intérieur d'une cellule. Des études ont montré que ce stade de réplication pré symptomatique présente les niveaux les plus élevés de délestage viral, les hôtes étant les plus susceptibles d'infecter d'autres personnes.
Cicatrisation pulmonaire visible sur les scans d'individus asymptomatiques, c'est une caractéristique inconnue pour l'avenir.
Étape 2 - Thérapie antivirale asymptomatique
Étant donné que les virus sont des parasites intracellulaires qui détournent les processus cellulaires pour répliquer le matériel génétique d'un virus, il est essentiel que les agents antiviraux aient la capacité de pénétrer dans les cellules.
L'hydroxychloroquine, même à des doses prophylactiques, a de grandes capacités de distribution dans tout le corps humain, y compris dans les cellules. Ce faisant, il s'est avéré inhiber à la fois la réplication de l'ARN viral et les fonctions de reconditionnement à l'intérieur des cellules en diminuant l'acidité de l'environnement cytoplasmique au sein de structures clés telles que le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi.
De plus, le zinc est capable de bloquer efficacement la réplication du virus RDRP (ARN-dépendante ARN polymérase) de l'ARN en limitant son engagement avec les ribosomes en se liant avec ces enzymes.
Il est essentiel que le zinc puisse pénétrer dans les cellules pour détruire le virus, ce qui rend la découverte d’un ionophore aussi importante que le rôle principal du zinc dans le contrôle des infections. L'hydroxychloroquine a é té précédemment identifiée comme un ionophore de zinc efficace qui crée des passages pour que le zinc pénètre dans les parois cellulaires.
La combinaison de ces deux agents agissant ensemble fournit un effet antiviral très puissant, empêchant les charges virales de grimper au point que les patients doivent être hospitalisés et, surtout, de pas pouvoir être recondissioner pour être transmis à de nouveaux hôtes.
Étape 3 - Phase symptomatique
Des études antérieures sur le coronavirus humain (HCoV-HKU1) indiquent que l'infection des cellules alvéolaires est associée à l'expression de surface de la protéine de pointe virale, médiante la fusion de la membrane avec les cellules voisines conduisant à la formation de syncytium. Cela permet une propagation directe de cellule à cellule du virus qui pourrait jouer un rôle dans la pathogenèse des maladies pulmonaires et de l'évasion du système immunitaire.
Les premiers symptômes affectent principalement les voies respiratoires supérieures, bien que de plus en plus de preuves montrent la cicatrisation, l'opacité bilatérale du verre dépoli se présente déjà dans les poumons des personnes infectées.
Lorsque les patients commencent à présenter des symptômes de COVID-19, ils varient considérablement d'une région à l'autre, ce qui indique des mutations possibles du virus. Les personnes plus jeunes et en meilleure santé ont une chance raisonnable de récupérer en ambulatoire, mais celles qui souffrent de conditions préexistantes sont beaucoup plus susceptibles de progresser vers des conditions plus sévères qui nécessitent une hospitalisation.
Étape 3 - Traitement symptomatique
Jusqu'à présent, le stade symptomatique de l'infection a été au centre des suggestions de protocoles thérapeutiques promus à l'échelle mondiale. Il existe un consensus croissant sur le fait qu'un traitement immédiat avec la combinaison d'hydroxychloroquine, d'azithromycine et de zinc est la meilleure option de traitement à ce stade de l'infection.
La supplémentation en vitamine C aide la couche épithéliale des voies respiratoires à combattre le virus et à prévenir une inflammation rapide due à la réponse immunitaire au stress croissant de l'infection.
Plus tard ce traitement commencera, plus les effets bénéfiques de l'hydroxychloroquine et du zinc seront faibles, l'azithromycine est bien documentée pour sa capacité à éliminer les infections ORL ainsi qu'à aider à éliminer les poumons de l'accumulation de muqueuse due à des symptômes de type pneumonie qui se développent avec des cas aigus.
Étape 4 - Soins intensifs (hypoxie et défaillance d'organe)
À mesure que l'infection atteint la charge virale maximale dans le corps, elle descend dans les voies respiratoires inférieures et affecte de plus en plus les poumons, ce qui entraîne des cicatrices étendues et une inflammation des alvéoles. COVID-19 provoque une hypoxie prolongée et progressive en se liant aux groupes hémique des globules rouges.
Sur la base d'observations aux États-Unis, en Espagne, en Italie, en France et au Royaume-Uni, et d'après l'autopsie de l'atteinte pulmonaire dans COVID 19, tous ont révélé une thrombose pulmonaire qui n'est pas un SDRA typique, mais plus alarmant que ce soit l'hypoxémie du patient qui ne répond pas à la PEP mais élevée débit d'oxygène.
Dans les poumons des patients COVID-19, c'est un fait qu'elle affecte les deux poumons en même temps et la pneumonie le fait rarement, mais COVID-19 le fait à chaque fois.
Comme la méthémoglobine, la protéine structurelle du virus COVID 19, adhère à l'hème - déplace l'oxygène - qui libère des ions sans fer, ce qui entraîne une toxicité et provoque une inflammation des macrophages alvéolaires - ce qui entraîne des modifications bilatérales du scanner car il s'agit d'une réponse systémique.
L'inflammation pulmonaire résulte de l'incapacité des échanges d'oxygène et de CO2, conduisant au verre dépoli sur les rayons X, elle imite l'empoisonnement au CO2 comme un ennemi invisible. COVID 19, SARS-CoV-2 n'est pas une « pneumonie » ou un SDRA.
La ventilation invasive n'est pas seulement la mauvaise solution, mais l'intubation d'urgence peut nuire et entraîner plus de dommages, sans parler des complications de la cicatrisation trachéale et du poumon raide pendant la durée de l'intubation.
Le virus COVID 19 attaque la chaîne bêta, dissocie l'hème, élimine le fer et le convertit en porphyrine. Le virus peut dissocier l'oxy-Hb, la carboxy-Hb et la Hb glycosylée. Quand trop de fer est en circulation, il commence à submerger les contre-mesures des poumons, le processus de stress oxydatif pulmonaire. Cela conduit à des dommages et à une inflammation, ce qui conduit à la soi-disant tempête Cytokine.
Cela entraînera une défaillance de plusieurs organes et une mortalité élevée. Les dommages pulmonaires observés sur les tomodensitogrammes
sont dus au fer oxydant libéré par les globules rouges hémolysés qui à leur tour submergent les défenses naturelles contre le stress oxydatif pulmonaire et provoque ce que l'on appelle la tempête Cytokine, qui provoque une mortalité élevée des patients.
Une fois que le nombre de lymphocytes tombe en dessous de 500, la mortalité est attendue dans les 48 heures.
Étape 4 - Traitement en soins intensifs
La ventilation invasive ne présente aucun avantage, mais les patients peuvent nécessiter des transfusions sanguines ou une plasmaphérèse fréquente.
Les patients doivent être pris en charge sur un débit d'oxygène maximal à travers une chambre hyperbare à 98% d'oxygène à deux ou plusieurs atmosphères de pression, pendant 90 minutes deux fois par jour pendant cinq jours. Ceci afin de donner à ce qui reste de leur hémoglobine fonctionnelle une chance de transporter suffisamment d'oxygène vers les organes et de les maintenir en vie.
Le début du traitement par Hydroxychloroquine à ce stade est probablement trop tard pour aider à travers ses effets antiviraux, cependant si le traitement a été commencé plus tôt, idéalement le stade 1, les effets immun modulateurs du médicament aideront à maîtriser le début de la tempête de cytokines qui a été montrée conduire à une insuffisance respiratoire.
Un autre effet bénéfique de l'hydroxychloroquine est sa capacité à limiter la coagulation sanguine, qui est un autre symptôme aigu de l'infection par le SRAS-CoV-2 à un stade avancé que l'on retrouve dans les principaux organes des patients.
La vitamine C se révèle très bénéfique à ce stade final de l'infection avec l'administration intraveineuse de doses très élevées aux patients en USI.
Le zinc est un composant essentiel qui limite l'accumulation de super oxyde en aidant les récepteurs ACE2 dans la conversion de l'AT-11 en AT1,7. Ce processus a besoin de soutien car il devient de plus en plus difficile avec l'augmentation des récepteurs ACE2 bloqués par les protéines S du SRAS-COV-2 qui se fixent aux cellules des poumons.
Traitement recommandé par étape :
Prophylaxie préexposition de l'étape 1 :
1- Hydroxychloroquine 200 mg une fois par semaine
2- Sulfate de zinc 20 mg une fois par jour
3- Supplément de vitamine C et D aux doses nutritionnelles recommandées quotidiennement
Stade 2 Prophylaxie post-exposition :
1- Hydroxychloroquine 400 mg une fois par semaine
2- Sulfate de zinc 40 mg une fois par jour
3- Supplément de vitamine C et D aux doses nutritionnelles recommandées quotidiennement
Thérapie symptomatique de stade 3 :
1- Hydroxychloroquine 400 mg deux fois le jour 1, 200 mg deux fois par jour pendant 4 jours après
2- Azithromycine 500 mg le jour 1, 250 mg une fois par jour pendant 4 jours
3- Sulfate de zinc 220 mg une fois par jour pendant cinq jours
4- Supplément de vitamine C et D aux doses nutritionnelles quotidiennes recommandées
Traitement de soins intensifs de stade 4
1- Hydroxychloroquine à dose minimale soit 100 mg par jour
2- Vitamine C intraveineuse à des volumes de dose élevés
3- Thérapie d'oxygénation hyperbare pour augmenter la spO2 lorsque des niveaux de désaturation aigus sont atteints
4- La plasmaphérèse et les transfusions sanguines apporteront un soulagement symptomatique favorable.
5- Sulfate de zinc 200 mg une fois par jour
MacKenzie&Greeff (c)
Source:
Prophylaxis Using Hydroxychloroquine Plus Vitamines-Zinc During COVID-19 Pandemia - Full Text View
(PDF) COVID-19 illness in native and immunosuppressedstates : A clinical−therapeutic staging proposal
HCQ Prophylaxis For COVID19 Guidelines
(PDF) Aminoquinolines Against Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Chloroquine or Hydroxychloroquine
(PDF) Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread
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